| 抗生素藥理學機轉簡介 |
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抗生素(antibiotics)的藥理學機轉--皮膚科醫師觀點的抗生素簡介
皮膚科 王修含 醫師
以下是Yahoo奇摩知識+的提問：
http://tw.knowledge.yahoo.com/question/question?qid=1009032906165
Question: 我是藥學系學生，對於藥理學和微生物免疫學讀起來似有障礙，念不起來。藥理學是抗生素那邊，一下30s一下50s還有DNA干擾用藥那邊，機轉根本稿不懂，感覺好複雜…
Ans:
抗生素(antibiotics)是人類用來對抗細菌的重要武器，但抗生素使 用越頻繁，細菌也愈容易發展出抗藥性。因此，抗生素的使用最高原則是：「不用則已，一用就要克敵致勝！」 能不動用抗生素就解決病症是最好的狀況，但若一旦使用，就需針對感染源菌種對症使用，避免產生抗藥菌種。最不應該發生的狀況，就是「濫用抗生素」，例如針 對病毒性上呼吸道感染的感冒，卻使用抗生素來治療，不但徒增肝腎功能的負擔，也平白增加抗藥性菌種的發生，因為「病毒」不是「細菌」，使用治療細菌感染的 抗生素藥物無效！
根據國家衛生研究院何曼德院士、生物統計組熊昭主任，以及前健保局長張鴻仁教授進行的台灣抗生素使用調查報告，國內門診用量前五名的抗生素如下，這五種皆為窄效型的第一線抗生素，共佔了門診抗生素使用量約75%：
胺青黴素(amoxicillin及ampicillin)、
第一代頭孢子菌素(cephalosporins)、
四環黴素類(tetracyclines)、
大環內酯類(macrolides)、
葉酸抑制類 (磺胺複方劑)(trimethoprim/sulfa drug)
(資料來源：
1. 何曼德，LC McDonald，楊采菱等：1998年台灣地區之抗生素抗藥性監測。感控雜誌 2000:10:277-93
2. 全國微生物抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance; TSAR)
楊采菱 國家衛生研究院 臨床研究組，發表於2005年感染控制雜誌第15卷第5期)
從抗生素的 藥理學(pharmacology)機轉來看，對抗細菌的抗生素可簡單分為兩大類，一類可用來殺死細菌，稱為殺菌性 (bactericidal/ bacteriocidal)抗生素，另一類雖無法殺死細菌，但可抑制細菌的生長，然後藉由人體的免疫系統來消滅細菌，稱為抑菌性 (bacteriostatic)抗生素。殺菌性抗生素對 抗細菌的治療能力不一定比抑菌性抗生素表現得好， 這兩類抗生素的作用機制都是針對細菌的生理特性而設計，細菌(bacteria)是一種具有細胞壁、細胞膜的生物，其生長繁殖需要合成蛋白質和核酸 (nucleic acid) (包括去氧核糖核酸DNA與核糖核酸RNA)，而且透過代謝葉酸(folic acid)完成生理機能，抗生素可破壞這些結構與生化反應，達到對抗細菌的治療效果。
一、 干擾細菌細胞壁(cell wall)合成的抗生素：
1. 抑菌性(bacteriostatic)抗生素：
抗結核菌的乙胺丁醇(ethambutol)為抑菌性抗生素，常與其它抗生素搭配防治結核病。
2. 殺菌性(bactericidal)抗生素：
其它干擾細胞壁合成者，大多為殺菌性(bactericidal)抗生素，例如：
(1) 具有β-內醯胺環 (乙內醯胺環，β-lactam)的抗生素，共有四大類：
A. 青黴菌素/盤尼西林類(penicillins)：
青黴素是人類最早發現的抗生素，英國人Alexander Fleming於 1928年就已發現盤尼西林，到目前為止，青黴素仍為臨床上常用的藥物之一，皮膚科醫 師仍然利用青黴菌(penicillin)治療梅毒。此藥使用時需注 意造成過敏性休克的可能性。胺青黴素(amoxicillin/amoxycillin 阿莫西林/羥氨芐青黴素）及ampicillin(氨芐青黴素)為廣效性的盤尼西林類抗生素，適用於葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌等感染症。
雙 合黴素(安滅菌®，Augmentin)算是青黴素類的特殊產品，屬於廣效性抗生素，Augmentin 1 克錠劑含有875 毫克amoxycillin (amoxycillin trihydrate)與125 毫克的clavulanic acid (potassium clavulanate 克拉維酸)。針對具有乙內醯胺環酶(β-lactamase)，而能分解乙內醯胺環(β-lactam)抗生素的抗藥性菌種研發，因為 clavulanate 可抑制 β-lactamase的活性。Augmentin 口服錠劑為每日服用二次，適用於多種細菌感染，包括革蘭氏陽性的化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌( Staphylococcus epidermidis)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、單核細胞增多性李斯特氏桿菌（Listeria monocytogenes)、梭菌屬細菌(Clostridium species)，以及格蘭氏陰性菌的流行性感冒桿菌(Hemophilus influenzae)、大腸桿菌(Escherichia coli)等。
B. 頭孢菌素 (cephalosporins)：
一般按照研發時序與殺菌範圍，將頭孢菌素類抗生素分類為第一代、第二代、第三代和第四代頭孢菌素。
第 一代頭孢菌素不一定遜於第四代頭孢菌素，需視感染源菌種而定，愈早研發的頭孢菌素對革蘭氏陽性(Gram positive)球菌效果愈好，愈新的頭孢菌素則對革蘭氏陰性桿菌有療效。一般毛囊炎、蜂窩性組織炎、疔瘡等皮膚感染，多因革蘭氏陽性菌感染所致，例如 金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、鏈球菌(Streptococcus)等，所以皮膚科醫師最常使用的頭孢菌素為第一代，但內科加護病房常見的感染菌種，常需考慮革蘭氏陰性(Gram negative)桿菌，因此內科醫師遇到這種情況，常使用第三代以上的頭孢菌素。
C. 單環菌素/單環胺基類 (monobactams)：
此類抗生素主要殺菌範圍是嗜氧性革蘭氏陰性桿菌，殺菌強度與第三代頭孢菌素相似，但對於中樞神經系統的穿透性不佳。
D. 碳青黴烯類/碳醯胺基類 (carbapenems)：
此 抗生素包括亞胺硫黴素(imipenem，又稱伊米配能、亞胺培南、Imipemide)、美洛培南(meropenem，又稱美羅培南，商品名稱為 Mepem® 美平乾粉注射劑)，兼具青黴菌素與頭孢菌素的特性，為廣效性抗生素，僅有少數抗藥菌種，是目前最強效的抗生素之一，算是目前對抗細菌的最後一道防線，也 就是「最後一線的抗生素」，很少使用於單純性的皮膚感染。
(2) 萬古黴素 (vancomycin)：
具 有糖肽 (glycopeptide)的抗生素， 會導致腎毒性與耳毒性，也是屬於最後一線的抗生素，可用於治療「抗藥性金黃葡萄球菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌)」(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)的感染，但目前已出現抗藥菌株「萬古黴素抗藥性腸球菌」(VRE, vancomycin-resistant enterococcus)。
(3) 枯草菌素 (bacitracin)：
早自1948年就被美國FDA核准使用，在皮膚科方面多製造成外用藥膏的劑型。枯草菌性可干擾
C55-異戊二烯焦磷酸(C55-isoprenyl pyrophosphate)的去磷酸化(dephosphorylation)，影響細菌細胞壁上的肽聚醣(peptidoglycan)合成，進而使細菌死亡。
二、 破壞細菌細胞膜通透性/完整性(cell membrane permeability/ integrity)的抗生素：
多 粘菌素B(polymyxin B)，此為多粘菌素B1與B2(polymyxin B1 & B2)的混合物，屬於陽離子性清潔劑(cationic detergent)，可與細菌細胞膜上的磷脂質(phospholipids)強烈作用，破壞細胞膜的完整性。
三、 抑制細菌合成蛋白質(protein synthesis)
核糖體(ribosome)是細菌合成蛋白質的工廠，這個工廠是由30S與50S兩個子單元組合而成的，所以藉由攻擊30S或50S的核糖體子單元，可破壞細菌合成蛋白質的能力。
1. 抑菌性(bacteriostatic)抗生素：
(1) 攻擊30S次單元的抗生素：
治療青春痘常用的四環黴素類抗生素(tetracyclines)，
例如四環黴素(tetracycline), 氧羥四環黴素(doxycycline，又稱為強力黴素、德霸黴素), 二甲胺四環素(minocycline，又稱為美滿黴素/米諾環素)
(註：minocycline對於麻瘋桿菌為殺菌性抗生素)
請參考「治療青春痘的口服抗生素藥物--四環黴素doxycycline, minocycline, tetracycline」
http://www.skin168.net/2012/09/acne-treatment-tetracyclines.html
(2) 攻擊50S次單元的抗生素：
A. 氯黴素(chloramphenicol)：
此藥毒性較強，目前多用於外用藥
B. 大環內酯類(macrolides)：
包括紅黴素(erythromycin), 克拉黴素(clarithromycin), 阿奇黴素(azithromycin)
註： 雖然大環內酯類抗生素通常為抑菌性效果，但克拉黴素(clarithromycin)對於流行性感冒桿菌(Hemophilus influenzae), 麻瘋病(leprosy), 肺炎雙球菌(Streptococcus pneumoniae), 淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)的表現為殺菌性抗生素)
C. 克林達黴素(clindamycin，又稱為利達信黴素)：
屬於林可胺類(lincosamides，又稱為林可酰胺類)抗生素，在皮膚科常用於青春痘的外用藥劑。
D. 莫匹羅星(mupirocin)：
可 抑制格蘭氏陽性細菌，雖屬抑菌性抗生素(bacteriostatic)，但在高濃度狀態下，可表現殺菌性 (bactericida)l的效果，因此可利用此特性，製成高濃度的皮膚、 黏膜外用藥，例如「百多邦黴素軟膏」(Bactroban®)，此藥對於細菌 的異白胺醯-tRNA合成酶(isoleucyl-tRNA synthetase，又稱為異亮氨酰-tRNA合成酶)具有選擇性結合的效果，所以會阻止白胺酸(isoleucine)合成到細菌的蛋白質內，達成殺 菌作用。
2. 殺菌性(bactericidal)抗生素：
氨基糖苷類(aminoglycosides) 可抑制30S次單元，這類的抗生素提煉自不同的菌屬包括：
(1) 鏈黴菌(Streptomyces)菌屬：
鏈黴素(streptomycin), 新黴素(neomycin), 巴龍黴素(paromomycin), 妥布黴素(托不拉黴素，tobramycin), 卡那黴素(kanamycin)，其中的鏈黴素(streptomycin)為治療結核病的第二線藥物。
卡那黴素(kanamycin)又可修改化學結構，形成丁胺卡那黴素(阿米卡/康欣黴素，amikacin), 全黴素(又稱為地貝卡星/達苄/雙去氧卡那黴(霉)素，dibekacin);
(2) 小單孢菌屬(Micromonospora)：
慶大黴素(gentamycin/gentamicin，又稱為全達/健達/見大/見達黴素), 西梭黴素(sisomicin，又稱為西索米星、西梭米星、西索黴素、西蘇黴素、紫蘇黴素);
慶大黴素(gentamycin/gentamicin)修改化學結構，形成異帕黴素(isepamicin，又稱為依克沙黴素、異帕米星、異帕沙星、硫酸異帕米星);
西梭黴素(sisomicin)修改化學結構，可合成奈替黴素(netilmicin，又稱奈替米星、乙基紫蘇黴素、乙基西梭黴素、硫酸乙基西梭黴素、立菌剋星、立刻菌星)。
長期使用口服或注射氨基糖苷類抗生素，會造成腎毒性與耳毒性，
腎毒性的表現：腎小管損傷或急性壞死，但通常不會影響腎小球。可出現蛋白尿、血尿、腎功能降低等症狀。
耳毒性的表現：
(1) 耳蝸聽神經受損，會出現耳鳴、聽力減退、永久性耳聾等症狀。
(2) 前庭功能受損，會出現眩暈、噁心、嘔吐、視力減退、眼球震顫、平衡能力失調、步態不穩
以上各種氨基糖苷類抗生素中，皮膚科醫師較常使用其外用製劑，可避免腎毒性與耳毒性：
新黴素(neomycin)：製成皮膚外用藥膏，但此藥發生過敏性接觸性皮膚炎的機會較高，有些皮膚科醫師會避免使用。
慶大黴素(gentamycin/gentamicin)：皮膚外用藥膏，皮膚感染的常用藥物。
四、 抑制DNA合成 (DNA synthesis)：屬殺菌類(bactericidal)抗生素
例 如metronidazole (美鞭達挫、硝基嘧唑乙醇)，此抗生素的硝基(nitro group)會被硫鐵蛋白(ferredoxin)還原，進而破壞DNA的螺旋結構(helical structure)，所以可抑制核酸的合成。此藥可用於治療寄生蟲感染，在皮膚科亦可使用外用劑型(例如柔潔，Metrogel®)，治療酒糟(酒渣， 又稱玫瑰斑)。
五、 抑制DNA旋轉酶(促旋酶，DNA gyrase)：屬殺菌類(bactericidal)抗生素
例如喹諾酮類(quinolones)，此藥具有光敏感性，氟喹諾酮類(fluoroquinolones)口服藥可用於治療皮膚的綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)感染，例如嚴重的綠膿桿菌性毛囊炎(Pseudomonas folliculitis)。
六、 抑制訊息RNA (mRNA)的轉錄(transcription)：
屬殺菌類(bactericidal)抗生素
例如立復黴素(rifampin，又稱為立泛黴素)，藉由抑制依賴於DNA的RNA聚合酶
(DNA-dependent RNA polymerase)達到目的。此抗生素通 常合併其它藥物，用於治療肺結核(tuberculosis)、麻風病(leprosy)。亦可用於治療與預防奈瑟氏腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis) 的感染，此菌會造成奈瑟氏腦膜炎(Neisseria meningitis)、流行性腦脊髓膜炎(meningococcal meningitis )、腦膜炎球菌血症(acute meningococcemia)，有時伴隨全身皮膚瀰漫性的皮疹、紫斑與皮膚血管梗塞，可發生猛爆性的大流行，好發於舞廳、軍營等擁擠的場所，民國90 年在成功嶺服役的士兵，即因感染流行性腦脊髓膜炎，在發燒、神志不清轉送醫院急診室，約三小時後即不治死亡。
七、 抑制葉酸代謝(folic acid metabolism)：
屬抑菌類(bacteristatic)抗生素
細菌為了生存，需要藉由「對胺基苯酸」(p-aminobenzoic acid)自行合成製造DNA所需的葉酸與四氫葉酸，而人類則可由食物中攝取葉酸。所以若能投與抑制葉酸合成的藥物，便可抑制細菌的生長，但人體卻仍可進行正常生理機能的運作。
磺胺類抗生素(sulfa drug)是具有磺醯胺(sulfonamide)結構的抗生素，磺胺類藥物分子具有類似「對胺基苯酸」的架構，所以可與對胺基苯酸競爭二氫喋呤合成酶 (dihydropteroate synthetase，縮寫為DHPS)，讓細胞無法自行合成葉酸，進而抑制細菌的葉酸代謝。
A. 磺胺甲噁唑-甲氧芐啶(Trimethoprim–Sulfamethoxazole，縮寫為TMP-SMX或TMP-SMZ)：
此 藥物的TMP分子，結構類似葉酸的「蝶啶」(pteridine)，可抑制細菌的二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)作用，抑制細菌合成二氫葉酸(dihydrofolic acid)，但幾乎不影響人體的二氫葉酸還原酶。此藥除了治療多種細菌感染之外，對於受到人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV)病毒感染的愛滋病患，此藥亦可用於預防卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)的感染。
B. 氨苯碸 (dapsone, 二氨基苯碸 diaminodiphenyl sulfone/ diaminodiphenylsulfone，4,4'-diaminodiphenylsulfone，縮寫為DDS)：
屬 於磺基類(sulfones)藥物，結構類似於磺胺，此藥主要用於治療痲瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)感染引發的麻瘋病，亦可與鏈黴素(streptomycin)或磺胺甲噁唑-甲氧芐啶(sulfamethoxazole- trimethoprim)、 立復黴素(rifampin等藥物結合，治療軟組織深部黴菌感染所致的放射菌性足菌腫(actinomycetoma)。此藥亦可用於愛滋病患預防卡氏肺 囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)的感染，做為TMP-SMX的替代藥物。
Dapsone 藥物尚有相當特殊的性質，對皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis)、持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum)兩種皮膚病有顯著療效，此外，對於其它多種非感染性的皮膚疾 病，例如聚會性痤瘡(acne conglobata)、壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)、血管炎(vasculitis)、水皰症(pemphigus/pemphigoid)、扁平苔癬(lichen planus)...等諸多疾病亦有治療效果，尤其是以顆粒性白血球(granulocytes)為主的發炎性疾病，療效更為明顯。此藥藉由肝臟兩種主要 的生化途徑代謝，包括乙醯化(acetylation)與N-羥化(N-hydroxylation)，代謝過程會與多種藥物發生交互作用，例如丙磺舒 (probenecid)、立復黴素(rifampin)、西咪替丁(cimetidine)、奧美拉唑(omeprazole)、甲氧芐啶 (trimethoprim)，同時服用時需注意。
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