王修含皮膚科診所門診時間

青春痘治療：口服A酸的效果與副作用

青春痘治療：口服維他命A酸(isotretinoin)的效果與副作用

皮膚科王修含醫師 (台大醫院皮膚部青春痘與痘疤特別門診醫師)

口服A酸(isotretinoin, 13-cis-retinoic acid)常用於治療嚴重的青春痘(痤瘡)，但它也是一種副作用相當多的藥物。Isotretinoin屬於一種維他命A衍生物(retinoid，類維生素A)，在自然狀態下，人體也會存在isotretinoin。維他命A衍生物可調節哺乳類動物多種器官、系統的功能，對胚胎發育也有重要的影響力，最主要的維他命A衍生物為all-trans-retinoic acid (tretinoin)，它可結合到細胞核內的維生素A酸受體(retinoic acid receptor, RAR)，控制某些基因的轉錄(transcription)；口服A酸的活性成份Isotretinoin，在化學結構上屬於all-trans retinoic acid (tretinoin)的立體異構物。口服A酸建議與食物一起服用，吸收程度會較佳。

口服A酸的效果

口服A酸可針對青春痘的四大發病機轉作用，包括：
1. 抑制毛囊角化，協助控制粉刺
2. 抑制皮脂腺活性，在組織學上可發現具縮小皮脂腺的效果
3. 抑制痤瘡桿菌(Propionebacterium acnes)繁殖
4. 抑制毛囊發炎反應
註：青春痘(痤瘡)的病理機轉、治療原則與方法，請參見：http://www.skin168.net/2013/09/acne.html
因此口服A酸對於傳統療法無效之嚴重痤瘡，例如：囊腫型痤瘡(acne cystica)或結節型痤瘡(nodular acne)有極佳的效果，然而由於副作用相當多，而且需要服用完整療程才有良好的作用效果，同時價格高昂，不建議用於輕度或中度的青春痘(痤瘡)患者。

口服A酸的副作用、後遺症

口服A酸禁止使用於懷孕(孕婦或在治療期間可能懷孕的婦女)、肝功能不全或異常、維生素A過多症、血脂值過高的病患，以及已知對本藥和其任何成分過敏者。

口服A酸可能有多種副作用，但並非每個服用口服A酸的人，都會發生這些副作用、後遺症。少數患者在使用口服A酸初期，可能有所謂「爆痘期」，也就是痘痘暫時性惡化的現象，可輔以口服抗發炎藥物，減少「爆痘」的風險。口服A酸isotretinoin主要的作用目標之一為維生素A酸受體-alpha (retinoic acid receptor alpha, RARA)。曾有研究顯示(Alzoubi et al., 2013)，發生口服A酸副作用的機率，與服用者的RARA基因多形性(polymorphisms of RARA gene)有關，簡而言之，也就是所謂的「體質」。
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口服A酸的副作用如下：

1. 與乾燥相關的症狀，包括：口腔或鼻腔黏膜乾燥、流鼻血、唇炎、乾燥性皮膚炎、乾眼症
2. 視力與聽力的症狀：夜間視力降低（黑暗適應障礙）、畏光、視覺障礙，極少數案例有顏色視覺障礙（停藥後即恢復）、晶狀體白內障、角膜炎、某頻率的聽覺受損

3. 若孕婦使用，會造成胎兒畸形；產後若正在哺育母乳，也不宜服用A酸，因為isotretinoin具高度親脂性，可能會分泌於乳汁中，讓新生兒或幼兒接觸過量的A酸。

4. 曾有病患服用口服A酸後，出現憂鬱(depression)、自殺(suicide)、精神病(pscychosis)、攻擊行為(aggression)的情況。A酸是維他命A的活性形式，可調節腦部的基因表現，因此某些人在口服A酸治療後，有可能影響中樞神經系統的作用；孕婦服用口服A酸，也會造成胎兒神經發展方面的畸形。

5. 長期使用者，肝功能與血脂肪可能受影響，故需追蹤肝功能與血脂肪(三酸甘油脂、膽固醇)的濃度，但此現象為可逆反應，停藥後將恢復正常。

服藥過程的追蹤計畫：應於治療前及開始服藥1個月後檢查肝功能，然後每3個月檢查一次。在治療過程中，肝功能指數(AST/GOT, ALT/GPT)可能會暫時性地增加，但通常在正常範圍內，且在治療期內可恢復，但如果肝指數超過正常值，可能需要停止口服A酸的治療，或是降低服用的劑量。

服藥過程也需監測血脂肪，尤其是血清三酸甘油脂(serum triglyceride)的數值。如果三酸甘油脂上升過高，超過800 公絲/100毫升的濃度，可能會併發致命性胰臟炎。如果在療程中發現三酸甘油脂過高，或是出現胰臟炎的症狀，應立即停用口服A酸。

6. 有極少數患者服用口服A酸後，發生良性顱內高血壓(pseudo-tumor cerebri)，這些案例中，有些曾併服與四環黴素(tetracyclines)，因此在口服A酸療程中，應停用服用四環黴素類藥物，例如tetracycline, minocycline, doxycycline等。

7. 少數人可能會出現關節痛(arthralgia)、肌肉痛(myalgia)、頭痛等症狀。

8. 提高潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)的發生機率。台灣食品藥物管理局曾提出警告，根據美國期刊的研究報告，服用口服A酸後，一年內發生潰瘍性結腸炎的機率將會比未服用者，高出四倍。潰瘍性結腸炎為一種慢性發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD)，病理成因目前尚不明瞭，好發於20-40歲之間的成人為主，此病多發生於西方國家，少見於台灣。潰瘍性結腸炎多侵犯大腸黏膜，症狀常為伴隨血液與黏液的腹瀉，也就是黏性血便，同時也可能出現發燒、體重下降、輕重程度不一的腹痛，有時尚有腸道之外的發炎症狀，例如口腔部位的鵝口瘡潰瘍、關節疼痛。腸道慢性發炎的結果，會使腸道黏膜纖維化，甚至產生惡性病變，也就是大腸癌。

9. 傳統觀念認為：A酸可能造成無法預期的組織修復作用，讓傷口癒合不良，有可能造成疤痕形成，例如肥厚性疤痕或蟹足腫，所以進行磨皮雷射或侵入性治療、手術後，建議避免使用A酸。若正在進行口服A酸療程，也應停藥「一段時間」才能進行磨皮或侵入性治療。近年來有些研究，認為這個觀念需要修正！
請參見「口服A酸療程中或治療後六個月內，真的不能進行磨皮、侵入式雷射或手術嗎？」
http://www.skin168.net/2013/10/oral-retinoids-dermabrasion-surgery.html
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口服A酸不能搭配磨皮或侵入式治療規定的歷史典故：

在1980至1990年代，曾有某些進行口服A酸療程的病患，發生蟹足腫、延遲傷口癒合的案例報告(例如： J Am Acad Dermatol. 1986 Aug;15(2 Pt 1):280-5.與Br J Dermatol. 1988 May;118(5):703-6.)。也有一個病例是磨皮治療兩個月後，開始進行口服A酸療程，結果出現臉部的「非典型」疤痕形成(J Am Acad Dermatol. 1994 May;30(5 Pt 2):852-3.) 推測可能的病理機轉，在於口服A酸這類的retinoids對結締組織的代謝有調節效果，會抑制膠原蛋白酵素(collagenase, 膠原酶)的作用，所以可能會促進蟹足腫的形成，但這種情況下的蟹足腫，使用外用或病灶注射的類固醇治療效果良好。所以建議需在口服A酸治療結束至少6個月後，才能進行磨皮治療。

然而在1985年，也有研究指出，在口服A酸療程進行中或剛結束時，進行全面磨皮治療，並不會影響傷口癒合，也不會形成蟹足腫(J Dermatol Surg Oncol. 1985 Apr;11(4):396-8.)

口服A酸療程中或療程結束後六個月內，是否真的不能進行磨皮或侵入性治療呢？

這個觀念的正確性，在近年來重新被檢討，曾有研究針對正在服用口服A酸的志願者，對凹洞痘疤進行磨皮治療，發現傷口癒合過程都是正常進行，並未發現肥厚性疤痕(hypertrophic scar)或蟹足腫(keloid)的現象，而且痘疤的治療結果也頗不錯(Dermatol Surg. 2010 Apr;36(4):483-9.)。如果在口服A酸療程結束後1至3個月內，進行全臉中等深度的化學性換膚(medium-depth chemical peel)，同時於痘疤凹洞處以砂紙磨擦至出血的程度(手工磨皮)，術後並不會出現傷口癒口的問題，也無肥厚性疤痕與蟹足腫的現象(Dermatol Surg. 2012 Sep;38(9):1521-6.)。

這個問題需要更多的研究結果，才能提供更具權威性的答案。如果您正在接受口服A酸，或是療程剛結束，想進行侵入式治療或手術，建議需與您的治療或手術醫師討論。

口服A酸的服用原則

由於口服A酸的危險性較高，目前在台灣的醫療衛生法規中，限定具備皮膚科專科資格的醫師，才能開立口服A酸。

口服A酸對於青春痘的治療效果相當優異，但使用口服A酸的態度應極為謹慎，需限制於「傳統療法無效之嚴重痤瘡」，包括囊腫性痤瘡或結節性痤瘡的病患，而不能因為此藥的療效很好，就濫用於輕微或中度青春痘的病患。在筆者的門診中，大部份的青春痘病患多使用非口服A酸的藥物，即可達到良好的治療效果，只有極少部份治療反應不佳的病患，才會使用到口服A酸。

當需要使用口服A酸療法時，由於isotretinoin在胃腸道的吸收與食物有關，如果口服A酸與食物一起攝取，它的生體可用率(bioavailability)是空腹時的兩倍，請切記不要空腹服用，避免藥品的吸收受影響，造成藥物實際累積量不足，可能造成療程結束後，青春痘(痤瘡)很快又再度復發的現象。
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口服A酸 isotretinoin

Isotretinoin許可證查詢

	許可證字號	有效日期	中文品名	英文品名	申請商	製造廠
1	衛署藥輸字第014966號	107/03/28	〝羅氏〞羅可坦軟膠囊２０豪克	ROACCUTANE “ROCHE”SOFT GELATIN CAPSULES 20MG	羅氏大藥廠股份有限公司	R.P. SCHERER GMBH & CO. KG
2	衛署藥輸字第014967號	107/03/28	"羅氏"羅可坦軟膠囊１０毫克	ROACCUTANE "ROCHE" SOFT GELATIN CAPSULES 10MG	羅氏大藥廠股份有限公司	R.P. SCHERER GMBH & CO. KG
3	衛署藥輸字第014968號	已註銷 87/03/28	羅可坦軟膠囊２．５公絲　〝羅氏〞	ROACCUTANE SOFT GELATIN CAPSULES 2.5MG "ROCHE"	羅氏大藥廠股份有限公司	ROCHE VITAMINS LTD.

資料來源：衛生福利部食品藥物管理署

參考文獻：

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13. 衛生福利部食品藥物管理署(前「行政院衛生署食品藥物管理局」)資料：
食品藥物管理局提醒：治療痤瘡藥品isotretinoin（A酸）應小心監視其不良反應 (發布日期2010-04-12)

       根據 American Journal of Gastroenterology 一篇以健康保險資料庫為基礎之分析，發現治療痤瘡之 isotretinoin 成分藥品（美國藥品名稱 Accutane ，臺灣藥品名稱Roaccutane ，俗稱 A 酸），服用後一年內發生潰瘍性結腸炎之情形可能比未服用者高4 倍，但其關聯性，還需進一步研究。
       經查衛生署核准含 isotretinoin 成分口服藥品許可證共 3 張，所核適應症為「傳統療法無效之嚴重痤瘡」。基於該藥品有致畸胎之風險，也可能引起肝轉胺酶、三酸甘油脂或膽固醇可逆性升高等不良反應，所核准該藥品之說明書中已刊載服用該藥品可能肝轉胺酶、三酸甘油脂或膽固醇可逆性升高或致畸胎等不良反應，注意事項亦載明「患者應於治療前及開始治療一個月後檢查肝功能，其後每三個月檢查一次，該藥品禁用在肝功能不全、維生素 A 過多症或血脂肪過高的病患」、「...曾在無腸道疾病史的病人中引發發炎性腸疾病的報告」。另外依健保給付規定，應有皮膚專科醫師資格始可開立該藥，病患需於同意書簽名，同意書上載明：「女性患者在服用isotretinoin 口服製劑之前的四個星期，治療期間及停藥後至少 4 個星期內，必須使用有效之避孕方法」 之訊息，提醒民眾。
      衛生署曾於 94 、 95 年發布新聞提醒醫師及病人服用 isotretinoin 應嚴格進行避孕措施並檢視肝功能及血中膽固醇與三酸甘油脂濃度，亦要求藥商加強衛教訓練。由於isotretinoin 成分藥品可能導致之不良反應多與劑量有關。全國藥物不良反應資料中，有 17 例疑似因服用 isotretinoin 成分藥品引起不良反應之通報，通報症狀為皮膚乾燥、眼睛癢或輕微肝功能指數升高，經停藥後症狀緩解，無腸炎或腸道出血之不良反應通報案件。食品藥物管理局再次呼籲，皮膚專科醫師為病患處方口服 isotretinoin成分藥品時，應謹慎評估其風險與效益，病患亦需仔細研讀使用說明書及病患須知，遵循醫師處方服用該藥品，以確保用藥安全。
      食品藥物管理局已建立藥物安全資訊主動監控機制，除有藥物不良反應通報系統之外，對於安全有關訊息，隨時進行瞭解，以保障民眾之用藥安全，提醒醫療人員或病患懷疑因為使用（服用）藥品導致不良反應發生時，請立即通報給衛生署所建置之全國藥物不良反應通報中心，藥物不良反應通報專線 02-2396-0100 ，網站： http://adr.doh.gov.tw 。

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